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                      研究闡釋人類端粒DNA合成關鍵分子機制

                      2021-12-01 大連化學物理研究所
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                        近日,中國科學院大連化學物理研究所分子模擬與設計研究組研究員李國輝團隊與上海交通大學醫學院精準醫學研究院教授雷鳴、武健團隊等合作,在人類端粒DNA合成關鍵分子機制研究方面取得新進展。

                        端粒是位于真核生物染色體末端的DNA-蛋白復合體,用于保護染色體在細胞分裂過程中的完整性。端粒的DNA會隨著細胞的每次分裂而逐漸縮短,一旦染色體末端端粒DNA消化殆盡,染色體將被降解或發生融合,細胞則會立即啟動凋亡機制。因此,端粒被認為與細胞衰老密切相關,是人類抗衰老研究的重點。

                        在細胞分裂的過程中,端粒酶將被同時激活用于合成端粒DNA,以補償端粒在該過程中的損失。人類端粒酶是一種具有逆轉錄酶活性的多亞基核糖核蛋白復合物,其功能缺失與人類多種端粒綜合癥有關,如先天性角化不良(dyskeratosis congenita, DC)和小腦發育不全綜合癥(Hoyrara Hreidarsson syndrome,HHS)等。在傳統逆轉錄酶合成DNA的過程中,引物DNA與RNA模版至少要保持6個以上堿基配對才可開啟DNA合成活性;而人類端粒酶僅需要3個堿基配對即可維持其端粒DNA的合成活性。

                        為了闡明上述重要過程的分子機理,雷鳴與武健團隊運用單顆粒冷凍電鏡技術,解析了人類端粒酶全酶與端粒DNA引物和RNA模版雜合雙螺旋的復合體結構。結合這些結構信息及李國輝團隊的理論研究發現,人類端粒酶催化亞基中關鍵氨基酸Leu980在控制DNA-RNA雜合雙螺旋配對長度調控方面具有關鍵作用。Leu980起著類似拉鏈頭的作用,使底物DNA-RNA雜合雙螺旋相對分離,且僅保持3個堿基配對的雜合狀態。理論研究表明,將Leu980突變成Gly,可使DNA-RNA雜合雙螺旋形成更緊密的6堿基配對構象。后續生化實驗證實,Leu980Gly的突變將嚴重影響人類端粒酶持續和穩定的DNA合成能力。同時,理論方面動態結構信息分析表明,人類端粒酶中負責穩定雜合雙螺旋底物兩端手指結構域的反向協同構象互作,是端粒酶行使功能的重要結構特征。該成果為人類端粒酶重復合成端粒DNA的深入研究提供了新思路。

                        相關研究成果以Zipper Head Mechanism of Telomere Synthesis by Human Telomerase為題,發表在《細胞研究》(Cell Research)上。研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃等的支持。中科院分子細胞科學卓越創新中心(生物化學與細胞生物學研究所)參與該工作。

                        論文鏈接 

                      研究揭示人類端粒DNA合成關鍵分子機制

                      打印 責任編輯:侯茜

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