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                      首頁 > 科研進展

                      研究揭示組蛋白伴侶sNASP-ASF1協同與競爭結合組蛋白H3-H4的分子機制

                      2021-11-29 生物物理研究所
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                        11月24日,中國科學院生物物理研究所許瑞明團隊在Genes & Development上,在線發表了題為Distinct histone H3-H4 binding modes of sNASP reveal the basis for cooperation and competition of histone chaperones的研究論文。該研究揭示了組蛋白伴侶sNASP-ASF1結合組蛋白H3-H4的協同與競爭機制,為闡釋組蛋白H3-H4的結合模式及其在組蛋白伴侶網絡間的傳遞提供了新視角。

                        組蛋白伴侶作為調控染色質組裝的重要因子,與真核細胞表觀遺傳信息的提取與傳遞緊密相關,其功能異常會影響染色質正確組裝,進而影響DNA復制與基因轉錄、基因組穩定和細胞重編程等生物學過程。此前,科研團隊解析了組蛋白伴侶HJURP特異性識別著絲粒區組蛋白變體CENP-A的結構機理(Genes & Development,2011);揭示了組蛋白變體H3.3被其伴侶蛋白DAXX精確識別的結構基礎(NSMB,2012),闡明了Asf1調控組蛋白乙?;揎椀姆肿訖C制(Cell,2018)。然而,關于另一類伴侶蛋白sNASP如何在細胞中結合和存儲組蛋白H3-H4以及組蛋白H3-H4如何在伴侶網絡中接力傳遞,其分子機制尚不清楚。這一成果是在該研究方向的重要進展。

                        該研究發現了人源組蛋白伴侶sNASP在體外同時存在單體和二聚體兩種形式,并解析了sNASP TPR結構域二聚體2.9Å的晶體結構。該結構顯示sNASP的TPR4 motif中的α8和Coiled-Coil domain(α9)形成一個超長螺旋αC,介導了sNASP二聚體的形成(圖A)。αC不參與結合組蛋白H3-H4,但缺少該段結構域,將嚴重影響核小體的組裝。研究團隊解析了sNASP-ASF1-H3-H4四元復合物3.0Å的晶體結構,復合物結構顯示sNASP以單體形式存在于復合物中,介導sNASP二聚體形成的超長螺旋αC不再與鄰近分子配對,而是一分為二(α8和α9),并以180度大轉彎折回與自身配對;ASF1通過底物組蛋白H3-H4作為媒介,與sNASP間接作用;sNASP與組蛋白H3-H4之間的相互作用位點主要有兩處——H3的N端尾巴中的αN和H4的C端尾巴(圖B)。結合體外生化實驗和體內細胞熒光共定位技術發現,在ASF1存在的情況下,H3的N端尾巴對于sNASP的結合至關重要。H4的C端尾巴對sNASP的相互作用只起到輔助作用,但當缺少H4的C端尾巴時,ASF1將被踢出去,形成sNASP-H3-H4三元復合物。這提示H4的C端尾巴可以介導組蛋白H3-H4在sNASP-ASF1之間的傳遞。此外,研究還發現,在沒有ASF1的情況下,sNASP以全新的方式結合組蛋白H3-H4。此時的組蛋白H3-H4主要通過其核心區域與sNASP的TPR4 motif以及位于TPR2 motif中間的酸性loop區域存在相互作用。根據論文實驗結果并結合先前研究,科研人員提出了組蛋白H3-H4在伴侶網絡中接力傳遞的模式圖(圖C)。該圖全面展示了細胞質中新合成的組蛋白H3-H4通過一系列伴侶蛋白的接力傳遞,最終進入細胞核進行染色質組裝的途徑。

                        研究工作得到國家自然科學基金委員會、國家重點研發計劃、中科院戰略性先導科技專項和中科院青年創新促進會的資助。安徽大學科研人員亦對本論文做出貢獻。

                        論文鏈接 

                        人源組蛋白伴侶sNASP-ASF1協同與競爭結合組蛋白H3-H4的結構基礎。A、sNASP TPR結構域二聚體的晶體結構;B、sNASP-ASF1-H3-H4四元復合物的晶體結構;C、組蛋白H3-H4在伴侶網絡中接力傳遞的模式圖

                       
                       
                       
                       
                       
                      打印 責任編輯:侯茜

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