面向世界科技前沿,面向國家重大需求,面向國民經濟主戰場,率先實現科學技術跨越發展,率先建成國家創新人才高地,率先建成國家高水平科技智庫,率先建設國際一流科研機構。

                      ——中國科學院辦院方針

                      首頁 > 科研進展

                      研究揭示腎小管損傷的線粒體穩態失衡新分子機制

                      2021-12-01 上海藥物研究所
                      【字體:

                      語音播報

                        急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI)是一種急性腎功能紊亂,以血漿肌酐和尿素氮明顯增加,同時尿輸出量明顯降低為特點。AKI已成為世界范圍內的公共衛生問題,薈萃分析表明全球成人住院患者急性腎損傷的發生率頗高,面對嚴峻的AKI流行病學現狀,尚沒有可明顯改善AKI,或增強腎臟修復功能以緩解AKI進展至慢性腎?。–hronic kidney disease,CKD)的干預手段或治療藥物。
                        腎小管上皮細胞主要由線粒體脂肪酸β氧化供能,易受缺氧、缺血等病理性條件影響。目前,已發現在多種因素導致的AKI中,腎小管內線粒體結構與功能發生顯著病理性變化。線粒體生物合成以及損傷后的線粒體自噬流是腎小管損傷修復的關鍵環節,而學界對缺血再灌注引起的線粒體自噬和穩態失衡調控模式的認知匱乏,限制了腎小管損傷的修復策略與保護措施。
                        中國科學院上海藥物研究所李靜雅研究團隊致力于代謝性疾病的線粒體穩態失衡分子機制研究,針對營養誘導的疾病模型肝組織與脂肪組織中線粒體生物合成的調節失衡,開展調控機制及干預策略研究,相關成果發表在Cell Metabolism(2021)、Diabetes(2019&2021)、Cell Death & Disease(2019)和Frontiers in Physiology(2018)等上。上海藥物所謝岑研究團隊圍繞代謝紊亂相關疾病,以多組學分析為主要技術手段,從腸道微生態、膽汁酸、脂質代謝等不同角度探索疾病發生發展中的組織器官互作機制,相關研究發表在Hepatology(2021)、Nature Medicine(2017&2018)、Cell Metabolism(2017)、Nature Communications(2015)等上。
                        近日,李靜雅課題組、謝岑課題組,聯合復旦大學藥學院沈曉燕研究團隊,在Kidney International上在線發表了題為Dephosphorylation of AMP-activated kinase exacerbates ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury via mitochondrial dysfunction的研究成果。研究發現,腎小管損傷應激導致脂質代謝紊亂與神經酰胺合成通路過度活化,闡明了腎小管細胞內神經酰胺通過激活蛋白磷酸酯酶PP2A去磷酸化AMPK,揭示了再灌注過程中AMPK去活化是介導線粒體自噬損傷與腎小管細胞凋亡的重要病理機制??蒲袌F隊在此基礎上提出靶向AMPK可改善缺血再灌注引起的腎小管損傷與凋亡作用,為急性腎損傷的預防和治療提供了潛在藥物靶標與干預手段。
                        本研究中,科研人員運用非靶向脂質組學和RNA-seq技術,發現缺血再灌注(I/R)后腎臟組織內線粒體脂肪酸氧化代謝受損及神經酰胺大量蓄積。腎臟內神經酰胺蓄積導致的PP2A過度激活,使AMPK去活化與線粒體穩態失衡和脂質代謝損傷顯著相關。為確證AMPK在I/R導致AKI的關鍵機制,研究構建了AMPKα1/α2腎小管條件性敲除小鼠,發現了腎小管內AMPK敲除顯著加劇I/R引起的線粒體自噬損傷、抑制線粒體生物合成,最終損傷線粒體的脂肪酸氧化功能。研究采用自主研發的AMPK變構激活劑考察對I/R導致AKI的保護作用,發現C24可顯著改善I/R后的線粒體穩態失衡、提高線粒體質量控制、保護腎小管細胞凋亡,最終改善腎臟內的能量代謝平衡。
                        該研究闡釋了AMPK去磷酸化是I/R導致AKI的關鍵病理機制(如圖),靶向激活AMPK促進線粒體穩態可有效緩解I/R引發的腎小管損傷,為臨床預防和治療AKI提供新的策略與干預途徑。研究工作得到國家自然科學基金、國家科技重大專項、國家重點研發計劃及上海市自然科學基金等的支持。
                      AMPK失活介導缺血再灌注誘導急性腎損傷的作用機制
                      打印 責任編輯:侯茜

                      掃一掃在手機打開當前頁

                      © 1996 - 中國科學院 版權所有 京ICP備05002857號-1 京公網安備110402500047號 網站標識碼bm48000002

                      地址:北京市西城區三里河路52號 郵編:100864

                      電話: 86 10 68597114(總機) 86 10 68597289(總值班室)

                      編輯部郵箱:casweb@cashq.ac.cn

                    1. © 1996 - 中國科學院 版權所有 京ICP備05002857號-1 京公網安備110402500047號 網站標識碼bm48000002

                      地址:北京市西城區三里河路52號 郵編:100864

                      電話: 86 10 68597114(總機) 86 10 68597289(總值班室)

                      編輯部郵箱:casweb@cashq.ac.cn

                    2. © 1996 - 中國科學院 版權所有
                      京ICP備05002857號-1
                      京公網安備110402500047號
                      網站標識碼bm48000002

                      地址:北京市西城區三里河路52號 郵編:100864
                      電話:86 10 68597114(總機)
                         86 10 68597289(總值班室)
                      編輯部郵箱:casweb@cashq.ac.cn

                    3. 欧美午夜刺激影院_欧美午夜福利第一区_欧美午夜福利视频