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                      研究揭示突觸囊泡運輸調控新機制

                      2021-12-03 遺傳與發育生物學研究所
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                        突觸是神經元信號傳遞的關鍵結構,由信號輸出的突觸前膜和信號輸入的突觸后膜組成。突觸前膜蘊含大量包裹了神經遞質的突觸囊泡,這些囊泡聚集在突觸前膜的活性區,一旦動作電位到達突觸前膜,停泊在活性區的突觸囊泡與細胞質膜融合,神經遞質釋放到突觸間隙,并被突觸后膜受體捕獲,從而實現信息的傳遞。UNC-104/KIF1A是驅動蛋白kinesin-3家族的創始成員,負責將突觸囊泡及突觸囊泡前體從胞體運輸至突觸前膜區域,最早是通過秀麗隱桿線蟲突變體遺傳篩選被鑒定出的。體外純化的UNC-104/KIF1A可沿微管向微管正端行進,但動力較低,速度較慢,因而科學家推測KIF1A以抑制和激活兩種狀態存在。然而,UNC-104/KIF1A在細胞內如何激活及其自抑制狀態如何打破,尚不清楚。

                        中國科學院遺傳與發育生物學研究所綜合運用遺傳篩選、基因突變定點編輯、突觸囊泡運動軌跡追蹤、內源UNC-104/KIF1A蛋白動態檢測、體外純化蛋白生化活性分析、晶體結構解析等技術手段,揭示UNC-104/KIF1A的motor domain和CC1結構域通過分子內結合抑制UNC-104/KIF1A活性的調控機制。當motor domain與CC1結構域結合的關鍵位點發生突變時,突觸囊泡正向運輸加強,活化形式UNC-104/KIF1A蛋白增加。野生型UNC-104/KIF1A定位于胞體,傾向于活化狀態的突變形式UNC-104/KIF1A累積在神經元軸突或軸突末端。晶體結構解析表明,motor domain與CC1結合的解除,導致UNC-104/KIFA二聚體的形成。人類KIF1A驅動蛋白發生突變引起不同的神經功能障礙,包括30型遺傳性痙攣截癱和Ⅱ型遺傳性感覺自主神經病等。KIF1A多數與疾病相關的突變位于motor domain,以往研究認為這些疾病相關突變可能均是KIF1A功能缺失突變,是突觸囊泡不能運輸至正確位置所致。該研究提示motor domain的一些突變可導致活性形式的UNC-104/KIF1A增加,這為相關疾病發病機理的解析提供了新線索,并為相關疾病治療提供了新方向。

                        11月29日,相關研究成果在線發表在PLoS Genetics(DOI:10.1371/journal.pgen.1009940)上。中科院生物物理研究所參與該研究。研究工作得到國家自然科學基金、科技部、中科院的資助,并獲得上海同步輻射光源和遺傳發育所影像平臺的支持。

                      UNC-104/KIF1A驅動蛋白活化機制

                      打印 責任編輯:侯茜

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