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                      研究揭示Wolfram綜合征致病基因WFS1突變誘發糖尿病的潛在分子機制

                      2021-12-03 生物物理研究所
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                        Wolfram 綜合征(Wolfram syndrome/WS)是較為罕見的常染色體隱性遺傳性疾病,該疾病的臨床癥狀表現為糖尿病、視神經萎縮、神經性耳聾和尿崩癥等,糖尿病是其首發癥狀。Wolfram綜合征主要由WFS1基因突變引起,目前已鑒定到100多個WFS1基因的錯義突變位點與Wolfram綜合征相關。同時,GWAS鑒定到WFS1是2型糖尿病的易感基因。然而,WFS1突變導致糖尿病發生的機制尚不明確。

                        11月30日,Nature Communications在線發表了中國科學院院士、生物物理研究所研究員徐濤團隊撰寫的題為WFS1 functions in ER export of vesicular cargo proteins in pancreatic β-cells的研究論文。該研究發現在WFS1的缺乏的小鼠胰島中胰島素原在內質網中異常累積,阻礙胰島素原轉運至高爾基復合體中的加工以及胰島素的分泌,揭示了WFS1在由內質網到高爾基復合體轉運過程中的重要作用。

                        由內質網到高爾基復合體的蛋白運輸是由外殼蛋白復合體II(COPII)小泡介導的,并需要特定的內質網膜受體蛋白分選貨物進入COPII小泡中,而這些受體蛋白大部分仍是未知。研究表明,WFS1作為一個內質網中囊泡貨物蛋白受體,介導了囊泡貨物蛋白由內質網至高爾基復合體的轉運。具體的分子機制:WFS1通過其內質網腔C末端直接與囊泡貨物蛋白(包括胰島素原)結合,而該區域內的致病突變(G695V、P724L、E809K和E830A)會破壞WFS1對囊泡貨物蛋白的識別,損害了將貨物蛋白分選到COPII小泡這一過程。而阻斷COPII小泡介導的貨物運輸,會誘導胰島β細胞的內質網應激和細胞凋亡。同時,在WFS1的胞質N末端區域中編碼著特定的內質網輸出信號,可以被COPII亞基SEC24識別從而生成成熟的COPII小泡,N端部分的致病突變(E158K和E169K)會破壞WFS1在內質網上的定位及其與SEC24的相互作用,使囊泡無法正確運輸至高爾基復合體。該研究剖析了WFS1致病突變誘發的糖尿病的分子機制,并提出WFS1是囊泡貨物蛋白由內質網到高爾基復合體的轉運受體。

                        研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項等的資助。

                        論文鏈接 

                      WFS1介導內質網囊泡貨物蛋白轉運的模式圖

                      打印 責任編輯:侯茜

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